En 1535, François 1er l’intègre au Domaine Royal, en règlement de dettes. Puis le Roi Henri II décide de l’offrir non à la Reine, mais à la Favorite, Diane de Poitiers, « en tout droit de propriété, saisine et possession, pleinement et paisiblement et à toujours perpétuellement, pour en disposer comme de leur propre chose et vrai héritage ». Cette sortie artificielle de Chenonceau, du Domaine Royal, lui permettra d’être sauvé, deux siècles plus tard, à la Révolution.

Le 10 juillet 1559, la reine Catherine de Médicis, veuve d’Henri II, écarte rapidement Diane de Poitiers et installe l’autorité du jeune roi à Chenonceau, en même temps que le faste italien. Au milieu des fêtes qu’elle y donne, elle dirige le Royaume de France depuis son cabinet de travail, le Cabinet Vert. Sa belle-fille, Louise de Lorraine, épouse du Roi Henri III, devient veuve à son tour et s’installe dans le deuil au château.

Au XVIIIème siècle, c’est Louise Dupin, Dame des Lumières, qui reçoit à Chenonceau, acquis par son époux, les plus grands érudits, philosophes et académiciens français, dans son fameux salon littéraire. Cette femme d’exception sera la première à écrire un Code des Droits de la Femme, aidé de son secrétaire, Jean Jacques Rousseau, qui connut, à Chenonceau, une période de bonheur paisible décrite dans certaines de ses œuvres.

Enfin, Madame Pelouze, né Margaret Wilson, en fait, au XIXème siècle, le théâtre de sa réussite triomphante avant qu’un scandale financier n’entraine sa ruine…et la démission du quatrième président de la République Française, Jules Grévy, suite aux malversations de son gendre Daniel Wilson, frère de Madame Pelouze. Henri Menier le rachète au Crédit Foncier en 1913. A sa mort, son frère Gaston, député, puis sénateur progressiste, transforme Chenonceau en Hôpital Militaire pendant toute la durée de la Grande Guerre. Il prend à sa charge tous les frais de fonctionnement, comme à Noisiel, siège de la Chocolaterie Menier, où il installe un second hôpital.

Lors de la seconde guerre mondiale, la grande galerie de Chenonceau devient le seul accès vers la zone libre, la famille Menier facilite alors le passage clandestin de tous ceux qui fuient la tyrannie nazie. Le président américain, Harry Truman, en fait le lieu de sa première visite en France.
Ouvert à la visite depuis 1913 par la famille propriétaire, fidèle à son histoire, Chenonceau accueille toujours têtes couronnées, hommes d’état et personnalités.